De Granda-Orive JI., et al. árbol de decisión para conseguir la abstinencia del tabaco. En él, y como novedades principales, incluía la combinación de terapia sustitutiva con nicotina (TSN) y la vareniclina (VRN) como terapia de primera línea para dejar de fumar (desplazando al bupropion y a la TSN en monoterapia a una segunda línea de tratamiento), entre las opciones de formato de tratamiento añadía como efectivas a la terapia telefónica y al tratamiento por Internet a las ya conocidas terapias individuales y en grupo y, sobre todo, colocaba a la misma altura terapéutica a la cesación brusca del consumo y a la reducción paulatina hasta dejarlo como igualmente efectivas. Ya una previa revisión Cochrane nos concluía que reducir el número de cigarrillos antes del día “D” y dejar de fumar de forma abrupta, sin previa reducción, conseguía tasas de abstinencia comparables por lo que habría que ofrecer a los fumadores ambas posibilidades para dejar de fumar8. En el trabajo de Schauer et al.9 por el contrario relacionaban la reducción hasta dejarlo con peores resultados en cuanto abstinencia, pero comentaban que reducir se asociaba a ser mujer, ser de raza negra, ser fumador esporádico y utilizar asesoramiento y medicación pero expresaban la necesidad de establecer adecuadamente a quienes y cómo puede favorecer la reducción gradual siendo una estrategia para la abstinencia a analizar en profundidad. VARENICLINA En el momento actual no existe ninguna duda de la efectividad y coste/efectividad de la VRN para ayudar a dejar de fumar10. Enlazando con el epígrafe anterior Ebbert et al.11 en un trabajo multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo valoraron la eficacia y seguridad de VRN para aumentar las tasas de abstinencia tabáquica en un programa de reducción hasta dejarlo en fumadores que no querían dejar de fumar o no se consideraban capaces de hacerlo pero que si consentían reducir y hacer un intento de dejarlo a los 3 meses. Los autores encontraron que el grupo de VRN presentó unas más altas tasas de abstinencia continua entre la semana 15 y la 24 al compararlo con placebo (VRN 32,1% frente a 6,9% del grupo placebo, RR 4,6 95% IC, 3,5-6,1). Asimismo el grupo de VRN presento unas más altas tasas de abstinencia continua al compararlas con el grupo placebo entre las semanas 21 y 24 (VRN 37,8% frente al 12,5% del grupo placebo, RR, 3,0 95% IC, 2,4-3,7) y entre las semanas 21 y la 52 (VRN 27,0% frente al 9,9% para el grupo placebo, RR, 2,7 95% IC, 2,1-3,5). Eventos adversos serios se produjeron en el 3,7% del grupo VRN y en el 2,2% del grupo placebo (p = 0,07). Por otra parte, se ha intentado comprobar si aumentar la dosis de VRN consigue mejores resultados de abstinencia. Sobre este tema, hasta dónde sabemos, son conocidos dos trabajos, uno de ellos positivo12, es decir, los autores concluyen que aumentar la dosis de VRN en fumadores que no responden al tratamiento estándar y que no presentaban con dichas dosis efectos adversos consiguieron mayores tasas de abstinencia. El otro estudio, por el contrario, fue negativo, pues no se encontraron tasas superiores de abstinencia al aumentar las dosis de VRN13. En un trabajo reciente se ha podido comprobar como la combinación de VRN con terapia sustitutiva (parches 58 Sanid. mil. 2017; 73 (1) de nicotina) consiguió mejores resultados de abstinencia que la VRN en terapia única14. Es conocido que la N-acetil-cisteína (NAC) restaura la señal usual del glutamato a nivel cerebral, por ello McClure et al.15 quisieron demostrar la viabilidad y seguridad de co-administrar NAC y VRN en sujetos con dependencia por la nicotina, aunque en un escaso número de sujetos. Los pacientes recibieron durante 4 semanas 1.200 mg de NAC y 1 mg cada 12 hs de VRN y se les pregunto semanalmente por efectos secundarios, consumo de tabaco, craving y por síntomas del síndrome de abstinencia. Los autores encontraron un total de 40 efectos adversos siendo el 88% de ellos leves, con una excelente adherencia al tratamiento (98%) observando una reducción en el número de cigarrillos consumidos por día, pero con una abstinencia puntual baja. Se ha involucrado al ácido gamma amino-butírico (GABA) y al glutamato en los procesos neuronales centrales de recompensa y su importancia en la adicción por la nicotina. Es conocido que el efecto principal de la VRN es como agonista parcial de los receptores alfa4beta2 de acetilcolina pero recientemente se ha demostrado que tras 12 semanas de tratamiento con VRN se observaba un descenso de los niveles de Glutamato/Glutamina en la corteza dorsal del cingulado anterior cerebral y un descenso significativo de la señal dependiente de oxígeno en sangre en la corteza medial orbitofrontal-rostral del cingulado anterior y en la corteza cingulada precunea posterior16. Los autores sugieren, según los resultados, un posible mecanismo de acción de la VRN en reducir los niveles de glutamato/glutamina en el núcleo accumbens (papel del glutamato en la modulación de la conducta) y el desplazamiento de la señal dependiente del oxígeno en sangre en diferentes zonas cerebrales por lo que se necesitan más trabajos que confirmen y repliquen el presente. Por otro lado también se ha podido comprobar17 que la VRN también estimula la liberación pre-sináptica del GABA, e incluso que la VRN ejerce un efecto de agonista parcial atenuando los efectos de la nicotina sobre el hipocampo y el cerebro basal anterior lo que puede afectar claramente a las funciones cognitivas. Sería de gran importancia ahondar en estos otros efectos de la VRN por conseguir unas mejores tasas de abstinencia. Recientemente Tonstad et al.18 han comunicado la eficacia y seguridad de VRN en pacientes con diabetes que participaron en 15 estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. En efecto, se trata de un estudio realizado sobre 323 diabéticos en los que se consiguió una mayor abstinencia continua entre las semanas 9 y 12 (43,8% frente a 24,8%; odds ratio OR 95% intervalo de confianza IC: 2,36 1,47; 3,79) semanas 9–24 (27,5% frente al 14,4%; OR IC: 2,25 1,27; 4,00) y semanas 9–52 (18,4% para VRN y 10,1% para placebo (OR IC: 2,00 0,90; 4,49). Los efectos secundarios más frecuentes fueron náuseas (27,2% frente al 8,1%), dolor de cabeza (9,3% frente al 9,9%) e insomnio (8,6% frente al 5,6%) siendo la incidencia de efectos secundarios similar entre pacientes con diabetes que sin ella. Por otra parte, se ha presentado recientemente el estudio EAGLES19 cuyo objetivo fue comparar la seguridad neurosiquiátrica y la eficacia de VRN, bupropion, TSN y placebo en fumadores con o sin enfermedades neurosiquiátricas. El trabajo se diseño como un ensayo aleatorizado, doble ciego, triple dummy, controlado con placebo y de forma activa (parches de nicotina de 21 mg cada 24 hs con reducción, VRN 1 mg cada 12 hs, bupropion 150 mg cada
REVISTA DE SANIDAD FAS ENEMAR 2017
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