En profundidad
Figura 3. Mecanismos de acción de la melatonina a nivel celular. (Fuente: propia).
dando lugar a iones sulfonio o imonio,
respectivamente (2,3). Esta reacción
intramolecular se ha visto que está
favorecida por la presencia de agua y
por un aumento de la temperatura, de
ahí que las zonas más húmedas del
cuerpo sean las más susceptibles.
Los iones sulfonio e imonio son potentes
agentes alquilantes del ácido
desoxirribonucleico (ADN), ácido ribonucleico
(ARN), glutation y proteínas,
entre otros (figura 1). La alquilación
del ADN da lugar a entrecruzamientos
y ruptura de las cadenas, activándose
polimerasas como la poli(difosfato de
adenosinaADP-ribosa) polimerasa
(PARP), que produce una depleción
de su sustrato, el dinucleótido de
nicotinamida y de adenina (NAD+), y
una inhibición de la síntesis de trifosfato
de adenosina (ATP), provocando
la muerte de la célula.
Los iones sulfonio e imonio también
alquilan moléculas nucleofílicas como
enzimas que contienen grupos sulfidrilo
y que están encargadas de regular
la homeostasis del calcio en la célula.
Esto provoca un aumento en la concentración
intracelular de calcio, alterando
microtúbulos responsables de
la integridad de la célula y activando
endonucleasas, proteasas y fosfolipasas,
que finalmente causan apoptosis.
Además, las mostazas interaccionan
con el glutation, aumentando los radicales
libres que, por peroxidación de
lípidos de membrana, alteran la integridad
y funcionamiento de la membrana
celular, y se produce estrés oxidativo
a través de especies reactivas de
oxígeno y de nitrógeno. Las mostazas
estimulan también la producción
de citocinas, induciendo reacciones
inmunológicas y lesiones tisulares.
Mecanismos de acción de la
melatonina
La capacidad de eliminación de
especies reactivas tanto de oxígeno
como de nitrógeno de la melatonina
neutralizaría la toxicidad inducida por
vesicantes (4-7). En este contexto, la
melatonina podría tener tres mecanismos
para lograr esta acción (figura 2):
(1) a través de la transferencia de
átomos de hidrógeno (HAT); (2) por la
transferencia de electrones simples
(SET); y (3) mediante la formación de
aductos radicales (RAF). Estos mecanismos
son alternativos y poseen
derivados intermedios reactivos de
melatonina que neutralizan el azufre,
obteniéndose un compuesto orgánico
y volátil, tiirano, mucho menos tóxico
que la iperita.
En la figura 3 se detallan los posibles
mecanismos de acción de la melatonina
para contrarrestar los efectos
que produce la alquilación de biomoléculas
por parte de la iperita.
El desequilibrio redox y las reacciones
inmunes graves son eventos
importantes involucrados en la patogénesis
de la toxicidad de vesicantes.
Durante la respuesta inmune
inicial de los mastocitos, se produce
una secreción de metaloproteinasa 9
(MMP-9), prostaglandinas, ciclooxigenasa
(COX) y posterior infiltración
de leucocitos, que contribuye a la
vesicación. En este contexto, la capacidad
de la melatonina para modular
el eje inmune-inflamatorio podría
mitigar las características patológicas
inducidas por vesicantes.
Se ha evidenciado que la melatonina
es capaz de reducir el estrés
oxidativo, la inflamación y la toxicidad
renal inducida por la mostaza
22 Boletín de Observación Tecnológica en Defensa n.º 68. Primer trimestre 2021